Los quelantes de hierro y antioxidantes regeneran el árbol neurítico y las fibras nigroestriatales de neuronas dopaminérgicas lesionadas con MPP+/MPTP

Abstract

La muerte neuronal en la enfermedad de Parkinson (EP) es frecuentemente precedida por la retracción del árbol axodendrítico y la pérdida de funcionalidad neuronal. La presencia de neuronas vivas pero no funcionales abre posibilidades terapéuticas para recuperar la funcionalidad antes de que se desarrollen los síntomas clínicos. Considerando que la acumulación de hierro y el daño oxidativo son condiciones comúnmente encontradas en la EP, evaluamos los posibles efectos neuritogénicos de quelantes de hierro y agentes antioxidantes. Utilizamos tres quelantes comerciales: DFO, deferiprona y 2,2'-dipiridilo, y tres quelantes de hierro basados en 8-hidroxiquinolina: M30, 7MH y 7DH, y evaluamos sus efectos in vitro utilizando un cultivo celular mesencefálico tratado con la toxina parkinsoniana MPP+ e in vivo utilizando el modelo murino con MPTP. Todos los quelantes evaluados promovieron la aparición de nuevos procesos positivos para tirosina hidroxilasa (TH), aumentaron la longitud del árbol axodendrítico y protegieron las células contra la lipoperoxidación. El tratamiento con quelantes resultó en la generación de procesos que contienen el marcador presináptico sinaptofisina. Los antioxidantes N-acetilcisteína y dimetiltiourea también potenciaron la recuperación del árbol axodendrítico in vitro, lo que indica que la reducción del tono oxidativo favorece la neuritogénesis en neuronas dañadas por MPP+. La administración oral del quelante M30 a ratones durante 14 días después del tratamiento con MPTP resultó en un aumento de células positivas para TH y GIRK2 en la sustancia negra y fibras nigroestriatales. Nuestros resultados respaldan el papel de los quelantes de hierro orales como buenos candidatos para el tratamiento temprano de la EP, en estadios de la enfermedad donde existe retracción del árbol axodendrítico sin muerte neuronal.